【制藥網 行業動態】在近期美國化學會(ACS)2025 舉行的春季會議上，來自百時美施貴寶、阿斯利康、輝瑞、拜耳等藥企的 10 余款處于臨床試驗階段或即將進入臨床試驗的小分子藥物化學結構頭次公開亮相，展示了醫藥領域在新藥研發方面的新進展。這些創新藥物覆蓋了腫瘤、代謝疾病、感染性疾病、神經系統疾病等多個治療領域，有望為患者帶來新的治療選擇。
 

　　其中，百時美施貴寶公布2個候選藥物，分別為BMS-986458、BMS-986238。BMS-986458是一種基于 CRBN E3連接酶的蛋白降解劑，可選擇性靶向BCL6蛋白，目前正在開發用于治療B-NHL。臨床前研究表明，BMS-986458能夠快速且持續地降解BCL6，并對CRBN的常見新底物(neosubstrate)表現出高度選擇性。在淋巴瘤動物模型中，BMS-986458顯示出優異的體內抗腫瘤活性和良好的口服生物利用度。目前，該藥物已進入Ⅰ期臨床試驗階段(NCT06090539)，旨在評估其單藥或聯合標準療法治療復發/難治性B-NHL的安全性和初步療效。
 

　　BMS-986238是百時美施貴寶在BMS-986189的基礎上開發的第二代大環肽類藥物，通過結構優化成功克服了一代藥物半衰期短的局限性，MS-986238已于近期完成Ⅰ期臨床試驗(NCT06568458)。該藥物可采用每周1次皮下注射或每日1次口服給藥方案，為臨床使用提供靈活性。
 

　　阿斯利康公布的AZD2389是一種新型FAP抑制劑，其分子結構中的腈基團可與FAP蛋白形成共價結合，從而高效抑制其活性，適應癥為代謝功能障礙相關脂肪性肝炎。臨床前研究結果顯示，在非人靈長類動物模型中，AZD2389可顯著改善組織學纖維化程度，且耐受性良好。基于這些積極數據，AZD2389目前正在肝纖維化及代償性肝硬化患者中進行Ⅱ期臨床試驗(NCT06750276)，以進一步評估其療效與安全性。
 

　　輝瑞公布的PF-07853578是一種靶向PNPLA3 I148M突變體的小分子共價抑制劑，適應癥為代謝功能障礙相關性脂肪肝。該藥物分子中的氨基甲酸酯基團可特異性結合PNPLA3 I148M的催化絲氨酸殘基，形成共價鍵，促使突變蛋白從脂滴中清除，并進一步通過蛋白酶體途徑降解致病蛋白。目前，PF-07853578已完成Ⅰ期臨床試驗(NCT05890105)。
 

　　拜耳公布的BAY 3389934的適應癥為敗血癥引起的凝血功能障礙。該產品是一種靜脈注射用短效FⅡa/FⅩa雙因子抑制劑，其分子設計采用代謝不穩定的酯結構，可實現快速清除。這一特性使得其在重癥監護環境下能夠精確調控抗凝強度，為敗血癥相關凝血病的治療提供了更安全的干預手段。目前，該產品已進入Ⅰ期臨床試驗階段(NCT06854640)。
 

　　此外，頭次公開亮相的小分子藥物的化學結構還包括Blacksmith Medicines的FG-2101，適應癥為革蘭氏陰性菌感染；Prelude Therapeutics的PRT3789，適應證為實體瘤；Repare Therapeutics的RP-1664，適應癥為實體瘤，兒童神經母細胞瘤；Alkermes的ALKS 2680，適應癥為發作性睡病，特發性嗜睡癥；Iama Therapeutics的IAMA-6，適應癥為神經系統疾病；Oric Pharmaceuticals的ORIC-114，適應癥為攜帶EGFR或HER2基因20號外顯子插入突變的非小細胞肺癌；Cytokinetics的CK-4021586，適應癥為射血分數保留型心力衰竭(HFpEF)。
 

　　其中，FG-2101作為一種新型LpxC抑制劑，展現出選擇性和廣譜抗菌活性，并在動物模型中顯示出良好的靜脈注射和口服活性。PRT3789是一種基于合成致死策略開發的SMARCA2蛋白降解劑，專門針對SMARCA4缺陷型腫瘤。ALKS 2680是一種靶向OX2R的新型大環化合物，該受體在調節人體睡眠-覺醒周期中起關鍵作用，基于對OX2R配體結合特征的研究發現，傳統小分子配體通常呈現C形構象。
 

　　這些小分子藥物代表了當前醫藥研發領域的新成果，涵蓋了多個未被滿足的臨床需求領域。隨著這些藥物臨床試驗的推進，期待它們能夠為患者帶來更有效的治療方案，改善全球患者的健康狀況。
 

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