一、法規(guī)

《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》主要是參照歐盟GMP并結合國內的實際情況進行修訂的，共14章，313條，同時還新修訂發(fā)布了無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品和中藥制劑的附錄，各項要求更加細化，明顯提升了無菌制劑的潔凈度要求。新版藥品GMP提出了潔凈區(qū)A、B、C、D分級以及相應更為嚴格的環(huán)境懸浮粒子與微生物的控制要求，其目的是為了防止生產中污染、混淆、交叉污染和人為差錯的產生。新版GMP的發(fā)布和實施縮小了中國和國際GMP管理要求的差距，它對于推動中國制藥行業(yè)的國際化進程，推動制藥行業(yè)提高質量管理水平，保證人民群眾用藥安全將起到重要作用。

潔凈室為了達到相應的室內環(huán)境，除了控制潔凈室內空氣的含塵度外，對細菌和微生物的存在數量也要進行控制。進入潔凈室內的空氣，雖然經過初效、中效、高效過濾器三級過濾，把大多數塵埃粒子及附著其上的細菌和微生物阻滯在潔凈室外，但是它們仍然存在于空調系統(tǒng)的設備、管道、風口及過濾器上，一旦有適宜的環(huán)境就會繁衍生殖。還有少量的細菌和微生物穿透各級過濾器進入潔凈室內，成為潔凈室內微生物。如果不對潔凈室進行消毒滅菌，它們將不斷繁殖，破壞室內空氣環(huán)境品質，影響產品質量。因此，應定期對潔凈室進行滅菌消毒。

新版GMP無菌藥品附錄1第四十五條認為：必要時，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內衛(wèi)生死角的微生物污染。醫(yī)藥工業(yè)的潔凈室傳統(tǒng)消毒（滅菌）方式主要有：消毒液（甲醛熏蒸）滅菌法、臭氧消毒（滅菌）法。

（1）甲醛熏蒸滅菌法：對潔凈室氣體消毒的傳統(tǒng)辦法是將消毒液通過蒸發(fā)來熏蒸，通常的消毒液有環(huán)氧乙烷、過氧乙酸、甲醛溶液等。甲醛殺菌效果重要環(huán)境因素：提升溫度、限定相對濕度，既相對濕度在65%以上，溫度在24~40°C。

（2）臭氧消毒滅菌法：臭氧消毒的濃度按臭氧消毒的效率和衛(wèi)生部頒布的《消毒技術規(guī)范（2002年版）》的標準，對空氣中的浮游菌，臭氧滅菌的濃度為2~4ppm，只需要將臭氧發(fā)生器開啟1～1.5h；對物體表面的沉降菌，臭氧滅菌的濃度為10~15ppm，需要將臭氧發(fā)生器開啟時間調到2～2.5h。環(huán)境條件：環(huán)境溫度16～28℃；相對濕度45%~65％；室內無外界強氣流，無強烈陽光照射或其他熱輻射。消毒時關閉新風口和回風口排放閥門，使整個被消毒的潔凈區(qū)空氣通過凈化系統(tǒng)風管形成循環(huán)，臭氧發(fā)生器開始工作。

（3）汽化VHP滅菌法：汽化VHP滅菌技術，是利用VHP在常溫下氣體狀態(tài)比液體狀態(tài)更具殺孢子能力的優(yōu)點，經生成游離的羥基，用于進攻細胞成分，包括脂類、蛋白質和DNA，達到滅菌要求的一種技術。常用于隔離室、隔離器等密閉空間的滅菌。汽化VHP滅菌干燥、作用快速、無毒無殘留，生物凈化時間短，對更廣范圍的微生物有效。

二、驗證

驗證是制藥企業(yè)GMP管理的重要組成內容。驗證的定義見于FDA公布的《藥品工藝檢查驗收標準》(1978年6月)：“一個已驗證的工藝系指已能證實按預計或所聲稱的那樣運行的工藝。驗證的證據是通過盡可能收集和評估工藝開發(fā)階段的數據，以及以后生產階段的數據獲得的。驗證必須包括工藝確認(材料、設備、系統(tǒng)、建筑及人員的確認)，以及重復性生產的批或運行的整個工藝的控制”。

我國新頒布的《藥品生產質量管理規(guī)范(2010年修訂)》在第十四章第三百一十二條將驗證定義為“證明任何操作規(guī)程(或方法)、生產工藝或系統(tǒng)能夠達到預期結果的一系列活動”。GMP中驗證概念的引入標志著質量管理從“質量檢驗”提升至“質量保證”，被稱為是GMP發(fā)展史的里程碑。

無菌藥品潔凈區(qū)域的化學氣體熏蒸滅菌，要求其可安全地使用于不銹鋼、鋼、塑料、玻璃、環(huán)氧地面、墻壁等各種表面，并對包括孢子在內的微生物進行快速、有效的滅菌控制，能通過對生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗：經含菌量為105~106和103的菌條滅菌后，應能夠降低相應的對數單位。

消毒滅菌方法的驗證是極其重要的，只有通過驗證，才能肯定消毒滅菌方式的有效性和安全性。無菌藥品的要求采用了世界衛(wèi)生組織和歐盟 A、B、C、D 分類，對無菌藥品生產的潔凈度、級別提出了具體要求，增加了在線監(jiān)測，特別是對懸浮粒子的靜態(tài)、動態(tài)監(jiān)測，對浮游菌、沉降菌、生產環(huán)境中的微生物和表面微生物的監(jiān)測都作了詳細的規(guī)定。